国际活体生物药临床开发进展（2019-2021年）——广东省活体生物药工程技术研究中心行业报告
发布时间：2022-03-28
作者：刘洋洋，郑丽君，梁德宝，李平，王晔，智发朝
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广东省活体生物药工程技术研究中心于2021年8月成立，是国内首个针对活体生物药（LBP）组建的工程技术研究中心，目的是推动国内LBP研发、关键共性技术研究、成果产出和转化。工程中心一直对全球LBP研发与产业化持续跟踪和分析，在团队2019的《国际活菌药物研究现状及展望》基础上，我们对近三年的国际LBP临床开发进展进行了汇总和分析，在这里呈现给大家，工程中心今后也将分享更多行业信息与技术专题，希望对行业发展有所裨益。（说明：本文为简版，获取全文版网址https://www.zypharm.com.cn）
根据美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）和欧洲药品和卫生保健质量理事会（European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care ,EDQM）的定义，活体生物药（Live Biotherapeutic Products，以下简称“LBP药物”）是以活微生物为活性物质用于治疗或预防人类疾病的生物药。我们团队曾对LBP药物临床开发状况进行过分析和展望。作为生物医药的新兴方向，近几年国际上LBP药物研发又取得了很多重要进展：某些品种的临床III期关键数据披露，振奋人心；一些品种持续推进；一些品种停止了临床开发或者失败；某些新形式（如合成生物学/工程菌）崭露头角；中国的研发也取得了突破性成果。因此，我们总结近三年的国际LBP药物临床开发进展，以促进国内LBP领域的发展。
1. 国际LBP药物临床开发的最新态势
截至2021年12月，国际上进入临床阶段的LBP药物有60个左右（表1，数据来源：企业官网、Clinical Trial），其中进入临床III期的品种有6个。与2019年进入临床品种主要集中在消化道、泌尿和皮肤疾病相比，目前有更多针对新适应症（如肿瘤、代谢性疾病、精神类疾病和罕见病等）的品种。但同时也有部分品种由于临床效果不佳（如Synlogic的SYNB1020、Oragenics的AG013），或者企业终止业务或关停微生物管线（如Assembly Biosciences、ABI-M201和Adhera Therapeutics 的CEQ508）等原因终止或暂停了开发。
PD-1等免疫检查点抑制剂（Immuno-checkpoint inhibitors, ICIs）通过阻断免疫检查点恢复或增强机体的抗肿瘤免疫，但存在某些ICIs应答率较低、继发性耐药、免疫相关性不良反应等。近年来有不少动物研究和临床研究表明，肠道菌群可能影响肿瘤对ICIs治疗的响应，这是近年来LBP药物开发的一个热点。
此外，受到全球新冠疫情影响，有品种新增了新冠相关适应症，或是因此影响了临床进展。Evelo Biosciences正在开展EDP1815早期干预能否抑制新冠症状和新冠相关并发症的II/III期临床（NCT04393246）。4D Pharma的MRx-0004在2020年新增了新冠肺炎的适应症，但因2021年新冠疫苗接种增加，参加临床的患者减少，目前也已取消了该临床计划（NCT04363372）。Infant Bacterial Therapeutics的IBP-9414因疫情延缓了其III期临床的招募进度，而Seres Therapeutics的SER-401则因疫情而终止临床。
2. 重点品种研发进展
2.1 单菌疗法
单菌疗法品种的总数约占活体生物药品种的一半。目前的单菌疗法中有少数品种是将食品益生菌菌株（如罗伊斯乳杆菌、动物双歧杆菌等）按药物标准进行再开发，但更多的品种是采用未有人体使用历史的新菌株（如Bacteroides fragilis、Enterococcus gallinarum和Christensenella minuta等）。与微生物组合物疗法或基于FMT的疗法相比，单菌疗法的优势在于可避免以粪便捐赠者为基础的供应链，生产制备工艺也更简单可控。
Infant Bacterial Therapeutics是瑞典拜奥公司（BioGaia）的子公司，专注于开发预防或治疗早产儿罕见病的LBP药物。主打候选药物IBP-9414是一株罗伊氏乳杆菌，适应症为坏死性小肠炎，分别在2013年和2015年被FDA和欧盟药品管理局（European Medicines Agency，EMA）授予孤儿药资格，目前正在开展III期临床（NCT03978000）。
作为最早一批在LBP领域布局的4D Pharma，早期主要开发消化道疾病的单菌药物，其针对IBD的Thetanix和Rosburix分别在2013年和2014年被FDA授予儿科CD和儿科UC的孤儿药资格，但Rosburix未开展临床试验，Thetanix在2018年完成了I期临床（NCT02704728）后再无进展信息。针对IBS的Blautix于2020年10月完成了II期临床（NCT03721107）并取得顶线阳性结果，但目前未见其III期临床计划。目前4D Pharma逐渐将开发重心转移至肿瘤领域：MRx0518在2019年至2021年期间共启动了4项肿瘤相关的临床试验，包括与PD-1抗体联用、与PD-L1抗体联用、与放疗联用以及作为术后实体瘤。同时4D Pharma还在继续开发新的治疗肿瘤的候选药物，如目前在临床前阶段的MRx1299，据报道该候选药具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性，可增强细胞毒性T淋巴细胞或 CAR-T细胞的抗肿瘤活性。
广州知易生物的SK08是国际上首次采用新菌种Bacteroides fragilis开发的LBP药物，适应症为肠易激综合征和溃疡性肠炎，于2019年11月批准进入临床，是中国首个进入临床的LBP，目前其针对IBS-D的临床已经进入了II期。
2.2 微生物组合物疗法
微生物组合物疗法的核心在于如何设计组合物的组成，不同品种的设计理念有较大的差别，有强调通过靶向触发免疫反应发挥治疗，也有强调重建肠道微生态系统。
开发微生物组合物疗法的公司中，最有竞争优势的Vedanta Biosciences现有4个品种正在开展临床。该公司设计了一套用来筛选诱导调节性T细胞的最佳菌株组合的数学模型。该模型通过对来源于小鼠的调节性T细胞和微生物的数据进行分析，评估不同菌株对诱导调节性T细胞数量的贡献，然后通过生态模型预测不同的细菌组合在动物体内的行为，最终筛选出可增加调节性T细胞数量并可单独形成稳定群落的微生物组合物。该公司进入临床阶段的VE303是一种由8株菌构成的组合物，在2021年9月完成了治疗CDI的II期临床（NCT03788434），并取得了顶线阳性结果。VE202、VE416和VE800目前均处于I期，适应症分别为IBD、食物过敏以及肿瘤（与ICIs联用）。
NuBiyota于2013年在美国成立，2017年在中国设立了子公司（奕景生物）。NuBiyota的产品均是多达数十种细菌的微生物组合物，其最初版本的组合物MET-1（或称RePOOPulate）的设计目是构建一个可替代粪菌移植，且具有生态多样性、可持续性和稳定性等的微生物组合物。MET-1是由1个健康志愿者粪便中分离的33株细菌的混合物，这些菌株的选择依据主要包括抗生素敏感性、可培养性与在模拟肠道条件下的组成稳定性。目前NuBiyota有3个品种进入临床阶段：MET-2 是一种基于MET-1改良的由40 种细菌组成的品种，分别在UC、焦虑抑郁以及CDI患者中完成了3项I期临床试验；MET-3含有20多种细菌，目前已在加拿大完成了I 期；MET-4用于与ICIs联用治疗实体瘤，正在进行I期临床。
2.3 基于FMT的疗法
传统的粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）疗法通常是通过鼻胃管插管、胶囊或灌肠等形式将粪便物质移植给患者。尽管FMT在治疗艰难梭菌感染的功效已被证实，但FMT存在供体有限、产品一致性不佳、安全性难控等限制，因此目前未被FDA批准用于任何用途。现有几家公司正在对FMT疗法进行改良和商业化，通过对供体粪便进行菌群组成分析和去除病原体等手段以实现标准化和质量控制，目前进入III期临床的品种中有一半是基于FMT的疗法。
在Seres Therapeutics研发的系列药物中，针对CDI的SER-109是目前最可能率先上市的LBP药物。SER-109的III期临床研究ECOSPOR III（NCT03183128）显示SER-109与安慰剂相比可显著降低发病率（21.3% VS 47.3%，P <0.001），相对风险降低 54%。Seres Therapeutics计划于2022年年中向FDA递交SER-109的BLA申请（生物制品上市许可申请），为此而进行的开放标签试验 ECOSPOR IV也在2021年9月完成了300例患者招募。SER-109的II期临床研究也曾遭遇失败，研究中SER-109组与安慰剂组相比并未显著改善CDI 复发的相对风险。后续分析显示临床失败的原因主要有两点：第一个原因与SER-109的剂量有关，I期和II期患者的粪便样本的宏基因组测序结果显示SER-109在首周的快速定植可减少后期CDI复发，快速定植是剂量依赖的，而II期研究中的使用剂量不是最佳选择。另一个原因是PCR检测作为诊断指标不够准确，PCR检测无法区分艰难梭菌定植与艰难梭菌感染，很大比例的CDI患者临床症状缓解后会持续数月排泄艰难梭菌。基于上述发现，Seres Therapeutics在III期临床研究（ECOSPOR III）作出调整：将SER-109的剂量将增加至原来的10 倍，同时将艰难梭菌毒素检测作为确定入组患者资格和诊断CDI复发的标准。Seres Therapeutics进入临床的品种还有针对UC的SER-287和SER-301，但今年7月公布的SER-287的II期临床数据显示该品种未达到临床终点，SER-301目前正在进行Ib期临床。
同样在开发基于FMT疗法且临床进展较快的公司还有Rebiotix和MaaT Pharma。Rebiotix目前将开发重心放在RBX2660（灌肠制剂）上，正在进行针对CDI的III期临床（NCT03931941）。该公司进入临床阶段的品种还有RBX7455（口服制剂），于2019年完成了针对CDI的I期临床（NCT02981316）。同时上述两个品种在早期也在多个领域（如肝性脑病、IBD、肿瘤等）均有开展I/II期临床的报道，但暂未见在这些适应症上的进一步临床计划。MaaT Pharma公司主要研发管线有用于治疗肠道相关的急性移植物抗宿主病的MaaT013，2021年3月进入了III期临床（NCT04769895），以及用于改善异基因造血干细胞移植患者生存率的MaaT033，处于Ib期临床（NCT04150393）。
2.4 工程菌疗法
与其他活体生物药疗法相比，工程菌疗法有着可授予内源性微生物本身不具备的功能的优势。工程菌可被设计用于执行某种生物过程来达到治疗目的，例如通过基因改造增强菌株L-精氨酸的生物合成能力，高效地将氨转化为L-精氨酸来降低肠内氨含量，并降低高血氨症模型小鼠的血氨。也可使工程菌产生非细菌固有的效应物，如IL-10、胰岛素原自身抗原、人三叶草因子等。但工程菌的开发和商业化也有更多需要考虑的问题：如基因的稳定性、工程菌的定植与生物遏制策略等问题。
美国的合成生物学公司Synlogic主要开发治疗代谢性疾病（如苯丙酮尿症和肠性高草酸尿症）和肿瘤等疾病的工程菌类LBP药物。目前公司进入临床的品种有4个，其中SYNB1618和SYNB1934均是治疗苯丙酮尿症的候选药物，正在进行II期临床。临床研究中期报告表明，多个剂量水平的 SYNB1618 可在多个时间点降低苯丙氨酸，且具有临床意义。SYNB1934是在SYNB1618基础上优化的工程菌，与SYNB1618相比，SYNB1934体内苯丙氨酸解氨酶活性增加了近两倍，该品种的II期临床预计在2022年上半年完成，Synlogic将根据这两个候选菌株的II期临床结果优选其一开展III期临床。
3. 中国LBP药物的开发进展
相比于欧美，中国LBP药物起步较晚，目前进入临床阶段的品种主要包括：
广州知易生物的SK08是国际上首次采用脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）菌株开发的单菌药物，也是国际上极少数采用下一代益生菌开发的LBP药物之一。SK08于2019年11月批准进入临床，目前针对IBS-D的临床已进入II期。是中国LBP药物开发的重要突破，具有行业引导作用。在临床前研究中，对菌株安全性评价、药理药效和迁移定植进行了系统研究。目前公司拥有多条研发管线，涵盖不同菌株与类型，适应症有肠道炎症、肿瘤与自免疾病等。
除了口服制剂SK08外，其他报道在中国进入临床阶段的LBP品种均是针对妇科感染的阴道用活菌制品，如苏州欧赛微科的“阴道乳杆菌活菌胶囊”、广东龙创基的“阴道用乳杆菌二联活菌胶囊”以及四川厌氧生物的“阴道用四联乳杆菌活菌胶囊”。欧赛微科的“阴道乳杆菌活菌胶囊”所选菌株为卷曲乳杆菌，目前正在进行III期临床（CTR20210714）。
深圳未知君生物科技有限公司的FMT药物 XBI-302 FDA 针对急性移植物抗宿主病，2021年9月美国FDA批准其进入临床（NCT05094765）。
目前还有多家国内企业正在LBP领域布局。上药信谊于2021年10月宣布引进韩国KoBioLabs公司的单菌新药KBL697和KBL693，其中KBL697的适应症为银屑病并已获得FDA的II期临床试验批准，KBL693的适应症为哮喘和特应性皮炎并已完成I期临床。深圳未知君于2022年1月宣布与AurealisTherapeutics就开发及商业化用于糖尿病足溃疡等的临床阶段新药AUP-16达成大中华区独家合作与许可协议，AUP-16是一种经过基因工程改造的乳酸乳球菌。
4. 展望
随着SER-109在2022年递交BLA，全球LBP领域即将迎来首个新药上市的突破，这无疑给LBP领域的研究者和投资者极大的振奋。而越来越多研究成果的发现和公布，也必将推动LBP领域的快速发展。
但总体而言，尽管在过去三年中有较多LBP进入临床阶段甚至部分品种在临床实验取得了阳性结果，LBP的开发仍然面临诸多挑战。
虽然已有大量微生物组研究表明疾病与人体微生物存在相关性，但要从这些描述性的信息剥离出LBP候选物是有难度的。大多数疾病的发病机制与微生物的因果关系尚未明确，要确定具体是某种或某类菌、代谢过程或细菌产物等起到关键性作用仍需要大量基础研究。
关于筛选评价体系，目前LBP的适应症逐渐由肠道相关疾病逐渐扩展至肿瘤、代谢性疾病甚至精神类疾病，对于这些肠外疾病，通常LBP并不会与疾病的靶器官直接接触，而是通过触发免疫效应或外膜囊泡传递效应物质等手段间接地发挥治疗作用。在进行体外评价时，考察菌株与靶器官细胞或组织等的直接作用可能是不合适的，是阐释药效机制亟需解决的难题之一。
最后是有关监管的问题。2016年美国FDA发布了《活体生物药的早期临床试验：化学､制造和控制信息》，是首个LBP药物的指南（CMC部分）。2019年，对LBP药物的质量要求也被列入到欧盟药典。尽管有初步的开发指南，但LBP药物开发过程中的药物监管要求仍存在一定空白。比较有借鉴意义是法国YSOPIA Bioscience的单菌药物Yso1（Christensenella minuta DSM 33407，用于治疗肥胖和相关代谢紊乱，于2021年7月完成了I期临床）。2021年8月，他们分享了FDA和EMA对Yso1的监管概念及相应的开发策略。相对而言，FDA更偏重以临床开发为导向，EMA目前比较偏重科学性。目前国内LBP药物的监管仍处于探索阶段，但可喜的是，随着SK08等品种进入临床，可预见的今后一段时期内国内新LBP药物的陆续申报，以及将来LBP药物在中美或中欧进行双报（目前尚未有双报品种，而不同菌种/菌株的开发细节差异相当大，跨品种的比较还是有一定难度），与FDA/EMA一样，国内的研究与开发、技术审评与监管也将逐步积累更多经验，而中国、美国和欧洲的LBP药物的审评监管将更加可相互借鉴和参考。
参考文献：略